2025版9402生物制品穩(wěn)定性試驗指導原則

穩(wěn)定性試驗是貫穿于整個藥品研發(fā)、臨床、上市及上市后質量研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期制定的依據(jù)，為藥品的生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運輸條件等方面提供依據(jù)，同時也是產(chǎn)品質量標準制定的基礎。生物制品對溫度、濕度、光照等環(huán)境因素影響更為敏感，為保證其安全有效，避免失活或降解，必須根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應的穩(wěn)定性試驗。

本指導原則適用于生物制品穩(wěn)定性研究設計和結果分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類產(chǎn)品等，還應根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應的研究。

本指導原則的目的是規(guī)范生物制品穩(wěn)定性試驗研究與評價，以便更加全面、科學、有效地開展相應工作。

1．方案制訂

穩(wěn)定性試驗應制訂產(chǎn)品穩(wěn)定性評價的詳細方案。該方案能支持產(chǎn)品建議的貯存條件和有效期。方案應包含證明產(chǎn)品穩(wěn)定性的試驗類別、試驗樣品、試驗項目、試驗條件、試驗時間和結果分析等內(nèi)容。

2．試驗類別

穩(wěn)定性試驗主要包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。

影響因素試驗是考察各種極duan因素（如高溫、光照、反復凍融、振動、氧化、酸堿等相關條件）對產(chǎn)品的影響，目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。加速試驗是通過提高的溫濕度探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供依據(jù)。長期試驗是在設定的貯存條件范圍內(nèi)進行，其目的是為制定有效期提供依據(jù)。

3．試驗樣品

可分為上市前和上市后試驗樣品，通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液等。對需要保存一定時間的中間產(chǎn)品也應進行相應的穩(wěn)定性研究。

上市前穩(wěn)定性試驗的樣品至少應為三批，上市后穩(wěn)定性試驗的樣品批數(shù)可根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、規(guī)模等因素確定。若發(fā)生會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的變更應取三批樣品進行穩(wěn)定性試驗。

原液或中間產(chǎn)物盡量采用與規(guī)模化生產(chǎn)時相同材質的容器和密閉系統(tǒng)；成品應采用與規(guī)模化生產(chǎn)時相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)。其中不同批次的成品應來自不同批次的原液。成品應盡量使用臨近有效期的原液，模擬生產(chǎn)過程中的最長貯存條件。

原則上，不同規(guī)模生產(chǎn)、不同規(guī)格、不同包裝容器或密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品，均應分別開展穩(wěn)定性試驗。對于僅有裝量不同的同一品種進行穩(wěn)定性試驗時，在充分論證樣品代表性的前提下，可通過合理的實驗設計選擇適宜的規(guī)格開展穩(wěn)定性研究。一般情況下最da裝量與最小裝量產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗結果可以代表其他規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。

4．試驗項目

生物制品穩(wěn)定性評價指標較為復雜，應根據(jù)不同品種的成分特性開展穩(wěn)定性試驗工作。通常情況下，生物活性/效價測定是穩(wěn)定性試驗的關鍵指標。在產(chǎn)品純度允許、有效成分明確的情況下，應盡量使用適當?shù)睦砘⒚庖呋瘜W方法對生物制品的活性成分進行定量檢測。降解產(chǎn)物的分析也是穩(wěn)定性試驗的重要組成部分。

對于生物制品，很難用單一的穩(wěn)定性試驗分析方法或參數(shù)來反映生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。應根據(jù)產(chǎn)品的實際情況，設計一系列合理的穩(wěn)定性試驗項目，對產(chǎn)品的各個階段進行穩(wěn)定性試驗，以確保能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性特征。

（1）生物學活性/效價　生物學活性/效價是生物制品穩(wěn)定性試驗中的關鍵評價指標。它是通過與參比物質比較而獲得的生物學活性單位。穩(wěn)定性試驗中使用的參比物質應該是經(jīng)過標準化的參比物質。某些生物制品的活性成分需要與另一種物質結合之后才產(chǎn)生生物學活性，效價測定時，應測定其活性成分與結合物的解離程度。

（2）純度　生物制品的純度應采用多種原理的分析方法進行綜合評估。在生物制品的穩(wěn)定性試驗中，純度檢測應側重于檢測產(chǎn)品的降解/聚合情況。降解/聚合產(chǎn)物的限度應根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結果的總體情況來制定。長期穩(wěn)定性試驗中，發(fā)現(xiàn)有該降解產(chǎn)物出現(xiàn)或已知降解產(chǎn)物含量變化超出限度時，如可行，應對新的降解產(chǎn)物進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品，應提出替代試驗方法，并證明其合理性。

（3）其他　其他一些檢測項目也是生物制品穩(wěn)定性試驗中較為重要的方面，如含量、外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分、無菌檢查等。

添加劑（如穩(wěn)定劑、防腐劑）或賦形劑在制劑的有效期內(nèi)也可能降解，若有跡象表明這些物質的降解對藥品質量有不良影響時，應在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)測。

穩(wěn)定性試驗中還應考慮到包裝容器和密閉系統(tǒng)可能對樣品具有潛在的不良影響，在試驗設計過程中應關注此方面。

5．試驗條件

穩(wěn)定性試驗應根據(jù)產(chǎn)品的自身特性對試驗條件進行摸索和優(yōu)化。試驗條件應該充分考慮到產(chǎn)品的貯存、運輸以及使用過程中可能遇到的條件，根據(jù)對各種影響因素的初步試驗，重點考察產(chǎn)品敏感的條件，制訂影響因素、加速和長期穩(wěn)定性試驗方案。

（1）溫度　影響因素試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品失活、變性或發(fā)生降解并超出質量標準限度。加速穩(wěn)定性試驗的溫度條件一般介于長期與影響因素試驗之間，通常可以反映產(chǎn)品可能短期偏離于要求貯存條件的情況。長期穩(wěn)定性試驗的溫度條件應與實際要求的貯存條件相一致。

應根據(jù)產(chǎn)品對溫度的敏感程度選擇合適的試驗溫度。擬常溫貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議采用的溫度為25℃±2℃或30℃±2℃，加速試驗建議采用的溫度為40℃±2℃；擬冷藏貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議采用的溫度為5℃±3℃，加速試驗建議采用的溫度為25℃±2℃；擬冷凍貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議采用的溫度為-20℃±5℃，加速試驗建議采用的溫度為5℃±3℃或25℃±2℃。需要存儲在-20℃以下的產(chǎn)品，可根據(jù)其特點制定合適的試驗溫度。對有特殊溫度要求的產(chǎn)品，可制定其他試驗溫度。

（2）濕度　如能證明包裝容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性試驗可以省略；否則，應開展相關試驗。

使用半滲透性容器包裝的產(chǎn)品需要考慮不同容積的包裝在不同濕度下對產(chǎn)品的影響。

（3）包裝容器與密閉系統(tǒng)　生物制品可能會與密閉系統(tǒng)相互作用而發(fā)生變化。通常應考慮液體制劑與密閉系統(tǒng)的相互作用，應將樣品以倒立放置或水平放置、正立放置兩種情況進行穩(wěn)定性試驗，以確定密閉系統(tǒng)對產(chǎn)品的影響，原則上液體制劑與密閉系統(tǒng)應充分接觸，不同密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品應分別進行穩(wěn)定性試驗。

如果產(chǎn)品為多次使用的包裝，應模擬實際使用情況對樣品進行穩(wěn)定性試驗，確保多次使用后產(chǎn)品的穩(wěn)定性仍符合標準。

（4）反復凍融　對于需要冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質量的變化情況。

（5）運輸條件　生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，應對產(chǎn)品的運輸條件進行相應的模擬試驗。穩(wěn)定性試驗時，應充分地考慮運輸路線、交通工具、運輸距離、運輸時間、裝載模式、外界環(huán)境以及運輸時可能遇到的最差條件。通過試驗，應確認產(chǎn)品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫地脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質量的影響。對于需要冷鏈運輸?shù)漠a(chǎn)品，應盡可能對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應的要求。

（6）其他　對于需要復溶、稀釋的產(chǎn)品，應根據(jù)具體情況對使用過程中涉及的條件設計相應的穩(wěn)定性試驗，如某些情況下，根據(jù)產(chǎn)品特點設計對于光照、振動和氧化等條件的試驗。

6．試驗時間

長期穩(wěn)定性試驗應設定合理的試驗時間點。如果產(chǎn)品的預定有效期在1年或1年以內(nèi)，穩(wěn)定性試驗原則上應在前3個月每月試驗1次，以后每3個月試驗1次。如果產(chǎn)品的預定有效期在1年以上，穩(wěn)定性試驗原則上應在第1年每3個月試驗1次，第2年每6個月試驗1次，以后每年試驗1次。

在某些特殊的情況下，可靈活地調整試驗時間，例如基于初步的穩(wěn)定性試驗結果，可有針對性地對產(chǎn)品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。

原則上，長期穩(wěn)定性試驗應在GMP規(guī)定的存放時限內(nèi)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應參考長期穩(wěn)定性試驗結果。加速和影響因素試驗應盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。

7．結果分析

穩(wěn)定性試驗應建立合理的結果評判方法和可接受的驗收標準，應對不同的考察項目分別進行分析，并對產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗結果進行綜合評估。

不同批次的相同項目穩(wěn)定性研究結果，建議采用統(tǒng)計學的方法對批間的一致性進行判斷，應具有較好的一致性。同一批產(chǎn)品在不同時間點采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應進行趨勢分析。

穩(wěn)定性試驗過程中，若試驗結果隨著試驗時間發(fā)生變化，則應進行合理的統(tǒng)計分析；若穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)表明產(chǎn)品質量變化非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出有效期制定的合理性，則不必進行正式的統(tǒng)計分析，只要提供簡略的理由即可。

對于變更產(chǎn)品，若變更有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應進行穩(wěn)定性試驗，并與變更前規(guī)模生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性歷史數(shù)據(jù)進行比較。若可證明變更前后的穩(wěn)定性試驗具有可比性，可將穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行橋接。

應通過穩(wěn)定性研究結果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的貯存條件和有效期（保存期），并根據(jù)產(chǎn)品的特性制定各個指標可以接受的最da變化范圍，以確保在整個有效期內(nèi)產(chǎn)品的安全有效。